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本帖被 砂锅吊子 执行加亮操作(2021-03-23)
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因现有乙肝药物主要是针对HBV复制阶段的病毒蛋白，宿主因子在HBV感染中也起到重要作用，因此，迫切需要发现新的抗病毒药物来治疗HBV感染。2020年12月18日，日本科学家介绍，科研用途研究药物Ponesimod，它被证明是一种很有前途的靶向HBV内核体成熟的抗HBV药物。乙肝药物筛选，日本科学家发现，其他步骤靶点ponesimod日本科学家认为，尽管已有许多研究报道了治疗HBV的候选药物，但仍然需要找到一种新的药物，可以靶向HBV生命周期的其他步骤。在本研究中，通过对533 g蛋白偶联受体（GPCRs）相关化合物库的药物筛选，确定了鞘氨醇-1-磷酸受体1 (S1P1)选择性激动剂ponesimod，它可以成为抑制HBV感染的候选药物。然而，ponesimod的抗HBV作用不依赖于S1P1和其他鞘氨醇-1-磷酸受体(spengosine -1-phosphate receptor, S1PRs)。在感染的早期阶段，而不是进入后阶段使用ponesimod，可显著降低HBV松弛循环DNA（rcDNA）水平，且呈剂量依赖性。Ponesimod治疗，没有通过与牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)或表皮生长因子受体(EGFR)相互作用的内吞机制来抑制乙肝病毒颗粒的附着、结合或内化。在运输过程中重要的是，日本科学家观察到，ponesimod干扰早期核内体的转换至核内体，而没有明显损伤细胞增长。小番健康带读者了解一下，日本科学家是如何药物筛选、设计这项研究的。日本研究人员介绍，开发抗HBV药物的其中一个方法是，筛选靶向HBV颗粒或宿主因子的化合物。以往全球已经报道的乙肝候选药物中，它们主要是针对乙肝病毒的蛋白，而宿主因子也在HBV感染中起重要作用。通过药物筛选，确定了ponesimod作为靶向HBV颗粒转运途径的候选药物。Ponesimod阻碍了EEs向LEs的转化，导致HBV颗粒滞留在EEs内，从而阻止它们感染细胞。目前该研究结果扩展了此前的发现，即HBV需要一个功能性的内吞通路来建立感染，而Ponesimod治疗可以削弱感染。最值得注意的是，日本研究人员发现了HBV生命周期的另一个步骤，即核内体成熟，它可以作为抗HBV药物有希望的靶点。这项研究发现，为将来研究者提供了一个框架，以识别和开发一种新的抗HBV药物靶向HBV颗粒途径。Ponesimod，该研究药物目前正在其他多种疾病中进行临床试验，比如，口服药物选择性地改善自身免疫性疾病，通过抑制细胞因子释放和淋巴结的淋巴细胞出口，从而防止炎症。在临床上，Ponesimod已显示出对银屑病（II期）和多发性硬化（III期）的疗效。虽然Ponesimod选择性靶向S1P1治疗自身免疫性疾病，但其作为抗HBV化合物的作用模式，显然独立于S1P1和其他S1PRs的。进一步观察发现，在Ponesimod治疗或去除Mon1a/b后，HBV颗粒被困在EEs内。这些被捕获的HBV颗粒应该被溶酶体降解，根据此前研究，未成熟的EEs抵抗BafA的碎片效应，并被溶酶体所降解。总体来看，日本科学家认为，我们需要进一步研究ponessimod在HBV颗粒转运过程中的靶分子。研究亮点是，发现通过LEs内化的分子，应该是ponesimod抑制的限制因素之一。转铁蛋白和Rab7的共定位，此前被证明动态早期核内体，以及HCV和JEV的进入；这需要EEs而不是LEs，对ponesimod治疗产生耐药性，支持ponesimod的抑制特异性于晚期核内体介导的内化观点。另外，ponesimod治疗还可以抑制丁肝病毒（HDV）感染，这表明HDV颗粒也需要EEs到LEs的核内体成熟来内化，并为了解目前尚不清楚的HDV转运通路提供思路。简单的讲，小番健康关注到，本研究中突出了ponesimod是一种针对HBV转运途径的新型抗HBV药物。ponesimod的抗HBV作用与鞘氨醇-1-磷酸受体无关；Ponesimod抑制早期核内体，向晚期核内体的转化；Ponesimod的抑制机理，属于特异性的核内体介导的内化过程。研究发现核内体成熟，应该是抗HBV药物的一个有前途的新靶点，不同于目前针对乙肝病毒蛋白的抗病毒药物，Ponesimod的体内疗效有待进一步研究。研究于2020年12月18日发表在《Antiviral Research》杂志上，研究机构：日本大阪大学微生物疾病研究所分子病毒学研究室、日本大阪大学微生物疾病研究所高级共同创造研究所，即Ponesimod可通过抑制核内体成熟，进而抑制HBV感染。
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