奇云诺德CIO
所有生物医学研究的目标都是让人活的更健康、更久；虽然“所有”这个词有些夸张，但离事实并不远。本文试图囊括近些年在人类长寿这个话题上的研究进展，包括生物、医学、心理学和社会科学等等领域。
让线虫寿命加倍的基因
由于社会伦理等方面的问题，直接用人做实验当然是不受鼓励的；动物模型作为人的替代于是一直走在长寿研究的前列。使用动物模型的好处还在于可控的培养环境，以使得基因的作用在没有其它因素干扰的情况下最大化地表现出来。
秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）是一种长度仅有1.5厘米、寿命平均2~3周的线虫（属线虫动物门）；因其寿命较短，常被用来研究如何延长寿命。
Daf-2及其所在的代谢通路是最早发现的与长寿相关基因之一；辛西娅·肯尼娅（Cynthia Kenyon）是最早的研究者[1]。她发现，这个基因被破坏之后，线虫的寿命增加了一倍[2]。最重要的是，daf-2突变真正做到了延缓衰老，即：到了正常线虫老年期的突变线虫还很年轻、活跃，而且有繁殖能力（见[2]内的相关视频）。
那么人是否也有这个daf-2基因，它的突变是否也能增加人的寿命呢？答案是肯定的。曾有人针对纽约市阿什肯纳兹犹太人做了研究；我们大多数人能够活到70岁或者80岁，只有少数人能活到90或100岁。研究人员发现，那些活到90岁及更久的人，更有可能有daf-2变异[2]。也就是说，线虫的研究在人类也是适用的。
我们想长寿，但不想苟延残喘！那么接下来的问题就是：这个基因的突变会有什么副作用吗？我们可以活得更久，但会不会活的质量因此而降低呢？答案是否定的。一般情况下人们变老时，一些所谓的老年病比如老年痴呆、心脏病就会出现，或者更可能患上癌症。研究表明，daf-2突变的人对这些病更有抵抗力，发病率更低；他们几乎不得癌症，就算得了，也没有那么严重[2]。
（FOXO蛋白质）
这背后的机理又是什么呢？这要从FOXO蛋白谈起。FOXO是一个转录因子，当它进入细胞核内时，可以启动大量基因表达，包括许多保护细胞和组织、以及修复损伤相关的基因，比如一些抗氧化基因。这些基因产物的功能是帮助其它蛋白更好的发挥作用，并且更快的去除那些受损的蛋白。完好的daf-2蛋白会阻止FOXO进入细胞核。这就是为什么daf-2突变后线虫活得更好更健康的秘密。此外，在daf-2突变的线虫体内，DNA修复相关基因活性也较高；免疫系统也较活跃[2, 3]。
那为什么正常情况下daf-2一定要阻止FOXO呢？这是进化选择的结果。研究表明，FOXO通常在逆境如食物不够或者线虫受伤时才会被激活；FOXO所调控的众多基因也都是应激反应的一部分，并非日常生活中所必需的。因此，FOXO活跃时会额外消耗大量的资源。而在进化过程中，资源在大多数时候都是有限的；因此，让线虫活下去，比让它活得久更为重要。
这一点对于人类也是相同的。在人的进化过程中，食物短缺的时期远多于食物丰富的时期。人类身体可以生育的时间大约在20岁（性成熟）到55岁（更年期）之间。从物种生存的角度讲，活更久是没有任何意义的。
让线虫寿命变为 … 5 … 倍的基因！
2倍绳命已经是非常bug的存在了，这世界上居然还有5倍这种好事？！答案是肯定的；这个世界已经没有什么可以阻止疯狂的科学家了！干这事的还是一个中国人。话说科学家们已经知道RSKS-1这个基因突变后，线虫可以增加约30%的寿命；上面提到的daf-2基因突变后可使线虫生命加倍。理论上讲，如果两个基因的功效是线性关系，两者同时突变可以使线虫寿命增加130%（即为原来的2.3倍）。但实际上，线虫的寿命可以变为原来的5倍[3]。这种非线性的关系通常被称为“协同效应”。
RSKS-1的作用还是通过上面提到的FOXO（又称为daf-16）实现的。比较有意思的是，要实现5倍的寿命，必须把生殖细胞中的RSKS-1失活了；RSKS-1失活后会激活FOXO在肠道中的活性[3]。至于为什么一个必须在生殖细胞另一个必须在肠道，目前还在研究当中。
值得一提的是，这项研究是在陈迪（音译）博士的领导下进行的，彼时他在美国的Buck衰老研究所做博后；目前他是南京大学教授（associated professor）。
如果这项研究最终能在人身上重现，人活到400~450岁也不是什么难事。这也难怪谷歌风投的大佬们开始对人的长寿感兴趣，并声称未来让人活到500岁不是梦[4]。
人的长寿基因
以人为研究对象来研究长寿是很困难的；人本身的寿命就非常长，成长成熟过程中太多不可控的因素。再加上人又是社会性动物，与别人的交往程度、在社会中的地位等等都会影响寿命。通过对双胞胎的研究，有人估计遗传因素对人的寿命的影响只有约10%。也有人悲观的说，在人体里是找不到长寿基因的[11]。当然，这并不是说某些基因突变不会让人活得更久，只是表示其它因素过多过复杂，使得有用的信号被掩盖了。因此，在如此之高的背景噪音中寻找真意义的信号，是非常困难的。也许将来只有借助于超大量样本+机器学习才能真正搞清楚。
目前通过全基因组连锁分析（GWAS）鉴定的基因有APOE[6,7]、ACE[6]、FOXO3A[8]和IGF1R[9]等等（相关的数据库见[10]）。但这些研究大多并没有像动物研究那样明确的说明这些基因突变的后果如何，比如增加寿命多少百分比之类的。
长寿界的葵花宝典来了！
在绳命这件事上，男女是有别的。根据WHO的数据，女性的平均寿命普遍高于男性1~10岁[1]。以长寿之国日本为例，男性的平均寿命为80岁，而女性则达到惊人的87岁。而在百岁老人的比例上，女性更是以压倒性的4~7:1的比例超越男性，即，每出现一个男性百岁老人，就会出现平均4~7个女性百岁老人[2]。
为什么会这样呢？科学家们为此进行一系列的研究，试图从生理、心理和社会等方面揭示女性长寿的秘密。在综述前人研究成果之前，我们先讲两个比较有趣的研究。
传说在某个海岛上(注)，这里的男性不仅活的比女性久，而且百岁老人中的男性也比女性高。相比附近的其它岛屿，其地理气候、生活条件都无明显区别。科学家们于是进驻这个小岛开始近距离接触当地居民。他们发现，相比外界而言，这个岛上的男性和女性成员的角色在家庭中是完全相反的，即: 女性出去打猎，主导外交，和邻居争地盘，战争谈判等事宜，而男性则承担起内部事务，如家务、抚养和教育孩子等等。
科学家们研究良久，发现在这个岛上这种社会角色的转换是造成男性长寿的主要因素。
所以， gentlemen，当家里的女主人想要什么都管一切都要她做主的时候，你们知道该怎么做了吧！？ladies，虽然家庭剧不像宫廷剧那么狗血，但上位还是要以绳命为代价的，祝你们好运。
接着问题来了，男性要怎么做，才能比其它男性活得更久呢？Easy，我们借鉴一下韩国人的研究。
话说韩国古时候宫廷里也有一批特别的男性上班族——太监。他们也承担一定的官职，上班早九晚五。有科学家研究发现，当官职和工作强度一样时，那些在宫外工作的非太监一族的寿命要短上15~19年。即：太监的平均能活到70岁，而担任同等级别官职的男性寿命只有53岁左右。而且，那些终身生活在皇宫的皇室成员的寿命更短，只有45~47岁[3]。
科学家据此猜测，男性专有的睾丸素也许是造成命短的元凶。
所以，gentlemen，要想活得久，就得对自己狠一些！
不过，另一些研究表明，阉割并不能延长男性的寿命。在西方，以宗教为名义的阉割也时有发生，其目的是使得唱诗班的小鲜肉们在成年后依然能保持童声[4]。然而这样做并没有什么用，科学家对比了男性歌手的寿命，并没有发现阉割后歌手的寿命更长[3]。
在绳命这个问题上，男性终生都是弱势群体！
“nozuo no die”这句话放在男性身上，真是再合适不过了。据美国疾病防控中心(CDC)的数据，意外受伤造成的死亡排在男性杀手榜的第3位，但只排在女性的第6位[7]。
行为上的差别之外，从生理上讲，男性在人生的各个阶段都是“弱势群体”！研究表明，还在娘胎时，男生就较易受伤害；在受孕时，男女胎儿成功的可能性是107~170:100，但是，未能成功发育的比例却高达110~160:100[5,6]。所以到最后，成功出生的男女比例还是差不多1:1。刚出生的男生也很弱势！早产儿如果是女生，存活的可能性也高于男生。
青春期是男生们最zuo的时候，所以这期间的死亡率远高于同龄的女生[8]。到了20岁之后，男女差别才有所消除。但是，男性还是更易患呼吸系统、肺、肝、心脏和血管相关疾病；而且，患抑郁症、自杀的比例也较高。当然，这与男性不太健康的生活方式有关。到了50岁，男性会加速老化，男女差别又开始增加，在60~70岁到达顶点。
而且，同样的疾病，女性的平均发病时间要晚于男性[8]。
为什么女性活更久？
有人把部分原因归功于女性没有睾丸素，但根据上面阉割歌手的研究，睾丸素的有无也许只在特定群体里起作用。
从生理上讲，最近的一项研究给出了较为科学的解释，即：女性的免疫能力比较强[10]。人血液中的淋巴细胞大多是T淋巴细胞，占总数的70~80%。在免疫反应中扮演着重要的角色。T细胞源自骨髓的造血干细胞，被血液送到胸腺内，受胸腺激素的诱导，变为成熟的T细胞[11,12]。因此，人体产生新的T细胞的能力是免疫力的一个重要指标。根据英国的一项研究，胸腺产出成熟T细胞的能力随着年龄而减少，男女都是如此。但是，年龄相同时，女性产出的新的T细胞数量要高于男性[10]。
另外，每4周一次的生理期也是女性长寿的原因之一。关于这点，科学家们给出许多不同的解释：比如，有些人认为，生理期造成女性血液中的过氧化物浓度长期低于男性20%左右，而过氧化物是造成衰老的重要物质之一；笔者则认为，生理期失血可能诱引胁迫反应，从而诱导FOXO基因的表达。而我们上回提到，FOXO的激活能够延长线虫的寿命。
这些研究的意义在于，通过检测血液中某些激素或者代谢产物的浓度，并与同龄人比较，就可以在一定程度上预测寿命的长短。当然，检测某些基因的表达丰度也能达到这个目的。
从社会和心理学的角度讲，女性的密友数量普遍高于男性，而且女性也善于把内心的不愉快发泄出来，这些对女性寿命的延长都有不小的帮助。
“蓝区”：长寿村们的故事
科学是讲究可重复性的，因此某个地方的某个百岁老人现身说法长寿秘诀的事儿大多不靠谱，比如美国老太说她的秘诀是培根，瑞士老太说是起司火锅，山东大汉说是大蒜，比利时兄弟则说是单身不找 女朋友两兄弟还要住在一起[1] （土耳其95岁每天xxx 5次的瑜伽大师表示不服[2]）！总之，都很重口味就是了。相信观众也都明镜似地在心里乐呵一下就算了。
为消除个体习性的偏差，科学家们比较热衷于研究某个长寿的群体或者其所在的地区，“蓝区”（blue zone）一词便应运而生，它专指那些显著长寿的人群或其生活的区域[3,4]。目前较为著名的蓝区有日本的冲绳县，意大利的撒丁岛，哥斯达黎加的尼科亚，希腊的伊卡利亚岛以及美国加州的罗马琳达[3]。蓝区通常也被称为长寿热点。
意大利的撒丁岛是长寿科学家们经常提到的一个地方。这个岛大约有140万人，但是蓝区并不是包含整个岛屿，只包括一个叫怒奥罗的高地。这个区域的人寿命最长，逾百岁的比例是美国的10倍（注：美国大约是5000分之一）。这个地方的人不仅能活到100岁，而且精力异常充沛；活到102岁的人仍然骑自行车工作、伐木，还能打败小他们60岁的人[5]。
日本冲绳的古拉格岛的人也以长寿闻名：那里的人寿命平均比美国高7岁，百岁老人的比例是美国的5倍。
这些地方的人的生活方式各有特色，但也有共同的地方，如下图所示[3]：
这意味着，长寿是可以有（可重复性的）秘诀的；那些3个蓝区的人们共有的生活方式，应该在我们所有人身上都适用！
所以，总结起来，长寿的秘诀需要包含以下内容：
长寿基因（环境和生活方式虽然重要，但遗传背景也挺重要）
家庭和睦
正常的社交社会活动
经常性的温和运作
不吸烟、不饮烈酒不过量饮酒
素食为主
多吃豆类食物
活到100+的不美好
任何事都有两面性，活到100+也会有些不美好的方面，比如说：到了生活不能完全自理的年纪，就不得不依附于子辈们生存；这个时候，如果没有人照看或者同龄人相互扶持，有可能就悲剧了。2010年，日本的一位111岁的老人就被发现死于自家床上，已经成了干尸[6]；随后的调查发现，日本大约有200位百位老人不知所踪。 而且，如果把调查对象扩大到“老人”这一群体的话，“失踪”人数可能达到成千上万！[6]
看来，活到100+，还需要有同样年龄的朋友才比较靠谱啊！
不管它，我先活到百岁，再去考虑这些烦恼好了。
体重，那点事儿！
