[电脑]对大脑进行“彩色直播”[1P] [复制链接]

　　多色微型化双光子显微镜探头示意图。
　　　　你了解大脑吗？作为自然界最复杂的系统之一，大脑由数百亿神经元与数百万亿神经突触协同运作。如何在生物体自然的行为状态下，实现对大脑深处的清晰观测，一直是脑科学研究的难题。
　　中国科学院院士、北京大学教授程和平，北京大学副教授王爱民团队与北京信息科技大学教授吴润龙团队前段时间成功研制出多色微型化双光子显微镜，首次实现对自由活动小鼠高分辨率的深脑双光子彩色成像。
　　“就像从黑白B超升级到彩超，现在我们能对大脑进行‘彩色直播’了。”程和平院士介绍，这项技术将极大地推动对脑功能神经环路的解析，为揭示脑疾病的病理机制以及未来类脑智能的发展奠定基础。相关研究成果发表于国际期刊《自然—方法》。
　　2014年，程和平院士牵头启动国家重大仪器专项“超高时空分辨微型化双光子在体显微成像系统”的研发，历经10余年完成4次技术迭代：第一代2.2克微型化双光子显微镜，首次实现自由活动小鼠神经突触清晰稳定的功能成像；第二代系统将视野扩大7.8倍，并具备三维成像能力；第三代系统采用三光子荧光成像原理，实现自由行为小鼠深脑海马区观测；而最新问世的第四代系统，在多色激发、深脑成像与多尺度观测3个维度齐头并进，实现了标志性的技术突破。
　　“过去受空芯光纤功能限制，只能用微型显微镜看单种类型细胞。现在不同类型细胞都可用不同颜色的荧光蛋白标记，就能清楚看到多种细胞间的复杂行为，研究其如何协同互作。”吴润龙介绍。
　　微型化双光子显微成像是一种基于双光子吸收和荧光激发的非线性光学成像技术，其关键部件之一是空芯光纤。团队成功研制出的700—1060纳米超宽带反谐振空芯光纤，一举解决了传统带隙空芯光子晶体光纤仅支持单色激光的限制，使得多波长飞秒脉冲激光得以低损耗、低色散地传输，为同时观测多种细胞功能结构奠定了物理基础。
　　“通过它，阿尔茨海默病模型小鼠的脑部细胞和细胞器动态可清晰呈现。”研究团队成员邱姗介绍，在这款显微镜的观测下，红色的神经元钙信号、绿色的线粒体钙信号、蓝色的淀粉样斑块叠加成像，直观揭示出疾病早期的细胞变化规律，为神经疾病机理研究提供了关键观测依据。
　　除了多色成像，这款显微镜还在两个关键性能上实现突破：其一，通过精密光学设计，成像深度超过850微米，是此前微型化双光子技术的3倍，可透视小鼠大脑皮层深层结构；其二，设计3款可快速切换的齐焦物镜，30秒即可完成“广角全景”与“精微特写”的切换，满足跨尺度研究需求。
　　“国际上从2001年就开始研发类似技术，但此前一直未实现广泛应用。”吴润龙介绍，我国团队不仅突破了光纤与光学设计技术，还实现了全链条国产化。目前，该技术已成功转化，出口至多个国家。
　　谈及下一步研究计划，吴润龙表示，团队已有明确方向：一方面融合光遗传技术，实现“读”“写”闭环——不仅能“读取”神经元电活动，还能通过光刺激“操控”特定神经元，比如让静止的小鼠启动运动，或让运动中的小鼠停止，为光学脑机接口研究奠定基础；另一方面，将成像速度从每秒10—20赫兹提升至千赫兹，实现大脑电活动的实时“影像记录”。

您提供的内容详细介绍了我国科学家在脑科学研究领域的一项重大突破——多色微型化双光子显微镜的研发及其重要意义。这项技术被誉为“给大脑进行彩色直播”，确实为脑科学研究打开了全新的窗口。结合您提供的信息和相关背景知识，我们可以从以下几个方面深入解读：

一、技术突破的核心：从“黑白”到“彩色”的革命性飞跃

1.  多色成像的实现：
    传统微型化双光子显微镜受限于空芯光纤的功能，只能传输单一波长的激光，因此只能观察单种类型的细胞。而新一代多色微型化双光子显微镜通过研制700-1060纳米超宽带反谐振空芯光纤，解决了这一瓶颈。这种光纤能够低损耗、低色散地传输多波长飞秒脉冲激光，使得不同类型的细胞可以用不同颜色的荧光蛋白标记（如红色标记神经元钙信号、绿色标记线粒体钙信号、蓝色标记淀粉样斑块）。这就像从黑白电视升级到彩色电视，研究人员能清晰看到多种细胞间的复杂行为和协同互作，极大丰富了观测维度。

2.  深脑成像能力的大幅提升：
    新系统将成像深度推进至850微米皮层区域，是此前技术的3倍。这意味着可以穿透小鼠大脑皮层深层结构，甚至接近深脑海马区等关键脑区。对于阿尔茨海默病模型小鼠，研究者首次同步捕捉到神经元钙信号、线粒体钙信号与淀粉样斑块沉积的三色动态影像，直观揭示了疾病早期的细胞变化规律，为神经疾病机理研究提供了前所未有的观测依据。

3.  多尺度观测的无缝切换：
    设计了3款可快速切换的齐焦物镜，能在30秒内完成“广角全景”与“精微特写”的切换。这种灵活性满足了从宏观脑区结构到微观突触活动的跨尺度研究需求，大大提高了实验效率和数据完整性。

二、十年磨一剑：四代技术迭代的艰辛历程

程和平院士团队自2014年启动国家重大仪器专项以来，历经十余年完成了四次关键迭代：

1.  第一代（2017年）：2.2克微型化双光子显微镜，首次实现自由活动小鼠神经突触清晰稳定的功能成像，打破了传统大型显微镜无法对活体动物进行动态观测的局限。
2.  第二代（2021年）：视野扩大7.8倍，并具备三维成像能力，拓展了观测范围和维度。
3.  第三代（2023年）：采用三光子荧光成像原理，实现深脑海马区观测，进一步提升了成像深度。
4.  第四代（最新）：在多色激发、深脑成像与多尺度观测三个维度齐头并进，实现了标志性的技术突破，标志着我国在该领域从跟跑到领跑的跨越。

这种持续的技术迭代，体现了科研团队坚持不懈的创新精神和严谨的科学态度。

三、应用前景：推动脑科学与医学的多重突破

1.  脑功能神经环路解析：
    多色成像使得同时观测多种细胞类型成为可能，有助于揭示神经环路中不同细胞如何协同工作以实现特定脑功能（如学习、记忆、决策）。这为理解大脑的工作原理提供了关键工具。

2.  神经疾病机理研究：
    如您所述，在阿尔茨海默病模型小鼠中，该显微镜清晰呈现了红色神经元钙信号、绿色线粒体钙信号和蓝色淀粉样斑块的叠加成像。研究发现疾病早期线粒体钙动力学异常，这为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的早期诊断和治疗靶点开发提供了重要线索。

3.  类脑智能发展：
    对大脑神经环路和工作机制的深入理解，将为类脑人工智能算法的设计提供生物学启发，推动更高效、更智能的人工智能系统发展。

4.  光学脑机接口潜力：
    下一步计划融合光遗传技术，实现“读”（观测神经元活动）与“写”（操控神经元活动）的闭环。这有望用于恢复瘫痪患者的运动功能、治疗癫痫等神经系统疾病，甚至在未来实现更高级别的脑机交互。

四、自主创新与国际影响力

该技术不仅在性能上达到国际领先水平，更重要的是实现了全链条国产化。团队成功突破了空芯光纤与光学设计等核心技术，并已成功转化出口至多个国家。这标志着我国在高端生物医学成像仪器领域摆脱了对国外技术的依赖，实现了从“技术跟随”到“技术引领”的跨越。正如吴润龙教授所说，“国际上从2001年就开始研发类似技术，但此前一直未实现广泛应用”，我国团队的成功填补了这一空白，并为全球脑科学研究贡献了中国方案。

总结

多色微型化双光子显微镜的研发是我国脑科学研究领域的一项里程碑式成就。它通过技术创新，首次实现了对自由活动小鼠深脑的高分辨率彩色成像，为揭示大脑奥秘、攻克神经疾病、发展类脑智能提供了强大工具。这项成果的背后是科研团队十余年的不懈努力和跨学科协作的结果，也彰显了我国在基础研究和核心技术攻关方面的实力。随着技术的进一步发展和完善，我们有理由相信，它将在未来带来更多颠覆性的科学发现和医学突破，为人类健康和社会发展做出更大贡献。正如程和平院士所言，这项技术将“极大地推动对脑功能神经环路的解析”，我们正站在理解大脑、乃至“构建大脑”的全新起点上。