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本帖被 砂锅吊子 执行加亮操作(2021-04-04)
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随着越来越多的国产第三代EGFR靶向药上市以及奥希替尼进入医保，越来越多的病人被推荐一线首先三代靶向药。也就是说，对于基因检测明确有EGFR突变的晚期肺癌患者，现在最新的理念，早已经不是先尝试1代、2代靶向药，等它们耐药后，再碰运气（大约有40%-50%）使用3代靶向药；现在的抗癌指南、治疗规范以及绝大多数专家共识，都推荐：一上来直接使用第3代靶向药，因为已经有充分的证据显示，一上来直接使用第3代靶向药，相比于先使用第1代靶向药，总生存期明显延长，可以延长大半年之多。然而，还是有很多患者担心一个问题：一上来直接使用第三代靶向药，万一耐药了，后续可怎么办？事实上，这个担忧是多余的，后续的办法还有很多。今天给大家做一个详细的科普：（1）首先区分耐药的类型 3代靶向药耐药，根据肿瘤进展的范围和速度，可以分成3种不同的类型，每一种类型，对应的解决方案大不相同：① 缓慢进展：这类病友，全身的一个或多个病灶缓慢地进展。几厘米的肿瘤，大半年了才增长几个毫米。如果是这种情况，可以继续口服第三代靶向药，加强随访即可。② 局部进展（寡进展）：病人在接受第三代靶向药治疗过程中，出现某个局部单发或者少数几个病灶的进展。比如新出现了一个骨转移，或者出现了一个不算大的肝转移。这类病友的解决方案是：继续口服第三代靶向药，同时对出现疾病进展的病灶实施局部治疗，比如手术、放疗、介入治疗、射频消融等。③ 全面进展：病人出现了全身的、多发的、快速的进展。这类疾病进展是最凶险的。这类病人的处理，需要进入下面的新环节。（2）明确耐药原因、逐一击破 对于出现全面疾病进展的病友，我们推荐积极进行穿刺活检和基因检测，明确耐药原因，然后对因治疗。①转化为小细胞肺癌：根据小细胞肺癌的治疗原则，积极引入化疗。②出现C797S突变: 这是最常见的耐药原因之一。C797S突变还分成顺式突变和反式突变。这是怎么回事呢？事情是这样的：携带EGFR敏感突变的病友，最常见的突变类型是L858R点突变或者19号外显子缺失突变；而对第一代靶向药耐药，最常见的突变是T790M点突变；这些突变，一般只发生在其中一条染色体上。也就是要么来自于妈妈的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变；要么来自于爸爸的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变。然后这样的病人开始接受第三代靶向药治疗，平均10个月后，又耐药了，耐药的原因或许正是由于发生了C797S点突变。但是这个突变可以还是发生在原来那条染色体上，也可以是发生在另外一条原本好端端的染色体上——三个突变，都在同一条染色体上，我们称为顺式；假如C797S突变发生在了另外一条染色体上，那就是反式。目前的研究显示，顺式突变更常见。针对C797S反式突变：推荐同时使用第三代靶向药和第一代靶向药，就能克服耐药；不过这种联合方式一般只能维持3-5个月，C797S反式突变的病人大部分将变成顺式突变或者其他耐药基因突变。针对C797S顺式突变：目前研究显示较为特异性的解决方案是考虑爱必妥联合布加替尼，目前该方案已经有若干成功经验，论文也已经公开发表在顶级期刊上。③出现BRAF、MET、HER2等其他耐药突变：一部分患者耐药后会出现诸如BRAF突变、MET扩增、HER2扩增等其他基因位点上的耐药突变，目前针对这些耐药突变陆陆续续都已经有现成的针对性的靶向药，比如BRAF突变的病友可以考虑联用达拉菲尼+曲美替尼、MET扩增的病友可以考虑的药物更多，目前INC280、Tepotinib等药物均已上市，HER2扩增的病友可以考虑DS-8201等药物。④找不到耐药突变或耐药突变没有现成的靶向药：虽然现在医学技术和新药研发已经很先进，但是依然有一部分病友第三代靶向药耐药后找不到明确的耐药突变，或者找到了耐药基因却没有针对性的靶向药。那么，这部分病友可以考虑三种应对手段：第一种，是考虑贝伐联合化疗。第二种，是考虑单纯联合抗血管生成的靶向药，比如安罗替尼。第三种，是考虑PD-1抗体联合化疗，甚至是PD-1抗体联合贝伐+化疗。目前这三种方案，各有千秋，适合于不同体力体能状态以及经济条件的病友。⑤要相信未来，越来越多的新药正在研发：比如抗体偶联药物U3-1402、双特异性抗体JNJ-372、第4代靶向药TQB3804等均已经进入临床试验，有的已经报道了小规模数据，针对各种各样的耐药病人，均有一定的疗效，目前还在剂量优化和方案优化的过程中。只要不放弃，就有奇迹
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