1984 年 6 月，一名轮转到消化科的规培医生，一口气喝下了 30 毫升左右提取自患者胃部的细菌培养液。没过几天，他便出现了和患者相似的症状——发热、恶心、呕吐、腹痛、口臭……10 天后，带着惶恐和兴奋，年轻的医生做了胃镜复检，果然，自己的胃内出现了和患者一样的「弯曲状的细菌」，而这是之前胃镜检查时不存在的，这一结果令他振奋。一系列的观察记录后，他觉得是时候结束细菌对自身的侵袭了，于是，他仿照着在患者身上验证过的治疗方式——服用了一些抗生素——随后，他的症状得到了有效的缓解，长期随访表明，感染已被根除。事后，医生将这次「自身实验」完整地记录了下来，发表在了澳大利亚医学杂志（Medical Journal of Australia）上，然而，他这一「鲁莽」的举动得到的却是同行们铺天盖地的讽刺和嘲笑，那篇论文也遭到了无视。但医生并没有因此放弃对「弯曲状细菌」的探索，10 年之后，那篇被无视的论文终于重见光明并得到学界的普遍认可，而他更是在 2005 年一举荣获了诺贝尔生理或医学奖。Barry Marshall（右） 和
Robin Warren（左）获奖合照（2005）
这位伟大的、敢于拿生命和健康捍卫自己理论的人就是著名的 Barry J. Marshall，他吞下的细菌就是当今超过半数中国人都携带的幽门螺杆菌（Helicobacter pylori），他想要验证的疾病就是现在最常见的胃炎、胃溃疡。幽门螺杆菌示意图
自此，胃溃疡和胃炎的元凶——幽门螺杆菌，逐渐被学界所承认，有关幽门螺杆菌的研究论文也如雨后春笋般涌现，而在这之前的 100 多年里，大多数医疗从业者和科学家，都不曾相信幽门螺杆菌的存在。曲折的探索我们知道，正常人胃内由于胃酸的存在，pH 值为 0.9～1.8。在这种极度酸性的苛刻环境中，很难想象会有细菌能够生存下来。所以，当时的学界一直认为，胃是一个无菌器官，任何细菌都不可能在胃酸中存活。尽管在此之前的几十年内，已经有许多研究曾经证明胃内有细菌的存在：
1892 年，意大利病理学家 Giulio Bizzozero 首次描述了狗的胃内有螺杆菌的存在，他在论文中详细地描述并图示了螺杆菌与胃腺体细胞间的位置和分布关系；
1906 年，Krienitz 首次报道了在胃癌患者胃内发现了螺杆菌在存在；
1917 年～1921 年，Luger 通过一系列的研究发现人体胃液中存在螺杆菌；他甚至发现并报道了健康人胃液中的螺杆菌非常少见，而胃癌患者的胃液中螺杆菌很常见；
1940 年，Freedberg 和 Barron 使用银染法观察为组织标本，最终发现，溃疡标本的螺杆菌阳性率为 63%，而非溃疡标准中的螺杆菌阳性率仅为14%。
然而，「胃内无细菌」的理论，却伴随着 20 世纪中叶的一项研究，变得更加坚实。1954 年，美国的 Palmer 抽取了 1140 例胃粘膜组织标本，准备以海量的数据验证人体胃部螺杆菌的存在，然而，在这些所有标本中，Palmer 并未发现螺杆菌的存在，他因此得出了细菌不能在人体胃部生产的结论。同时他指出，既往论文报道的人体胃部有螺杆菌的存在都是由于标本受到了污染——这些污染菌主要来自于口腔里的污染菌或者溃疡组织腐烂后滋生的细菌。Palmer 的这份海量数据报告成为了「人体胃部无细菌生长」的公认教条。至于消化道溃疡嘛，那当然是胃酸腐蚀的结果了，「无酸无溃疡」一说就是这么提出来的，这直接导致的结果就是，在此后的 20 年内，几乎没有人再专注于胃部细菌的研究。成功=坚持+幸运我们说回到那个曾经让 Marshall备受讽刺的「自体实验」，如果你仔细观察那篇发表在澳大利亚医学杂志上的论文，就会发现，它题目的大概意思为《我来谈一谈我是如何满足科赫法则的》。截图来源：澳大利亚医学杂志（1985）
那么，科赫法则又是什么？科赫法则是伟大的德国细菌学家罗伯特·科赫（Robert Koch）提出的一套科学验证方法，用以验证细菌与疾病之间的关系，被后人奉为传染病病原鉴定的金科玉律。它为病原微生物学系统研究方法的建立奠定了基础，使其成为一门独立的学科。在那个年代，要想证明某病原体导致某疾病，就必须通过科赫法则的四条环环相扣的验证：
1. 在每一病例中都发现相同的微生物，但该微生物不存在于健康者体内；
2. 要从寄主分离出这样的微生物并在培养基中纯化培养出来；
3. 用分离纯化培养出来的微生物再接种到易感宿主后，必须引起同样的疾病发生；
4. 从实验发病的寄主中能再度分离出这种微生物来。
我们又来看看，Marshall 是如何一步步满足科赫法则的。1981 年，Marshall 在澳大利亚皇家伯斯医院进行住院医师规范化培训。轮转到胃肠科的他收到了一名难治性腹痛的患者，胃镜检查发现其胃粘膜充血发红，活检显示组织内有大量的革兰氏阴性螺旋杆菌。Marshall 和另外一名病理科医生 Robin Warren 商量：既然患者有细菌感染，为什么不能给他用些抗生素呢？Barry Marshall（左） 和 Robin Warren（右）的工作照（1984年）
商量后，他们成功的说服了该患者的主治医师，对该患者应用口服四环素治疗14 天。让人高兴的是，患者的慢性腹痛完全好转，复查胃镜虽然仍旧显示胃粘膜发红，但是粘膜组织中的中性粒细胞浸润明显减少，细菌已经被清除。但当时几乎所有人都认为这只是一个个案，说明不了任何问题。就这样，这名还在规培的 Marshal 医生利用他在消化科轮转的时间开始了他的分离培养幽门螺杆菌之旅。由于当时认为这种细菌非常接近于弯曲菌属，所以用非选择性的标准的弯曲菌培养基对这一不知名的细菌进行分离培养，所用的培养条件也是根据弯曲菌确定的，如微需氧和培养时间 48 小时等。遗憾的是连续 34 个胃活检标本的培养均未发现细菌生长，培养皿被扔掉。1982 年，在复活节假期的前一天，他们再一次对一例十二指肠溃疡的患者进行了胃粘膜组织取样和培养。也许是假期的氛围太过热烈，也许是失败过多次的他们已不再抱希望，5 天后，他们才懒懒地打开孵箱。奇迹就这样发生了，培养基上长出了透明的细小菌落，并最终被证实为他们一直寻找的幽门螺杆菌，以后的工作表明该细菌生长非常缓慢，其最佳培养时间是 3～5 天。 随后，他们从另外 11 例患者的标本中也培养出了幽门螺杆菌。至此，人类第一次培养出了幽门螺杆菌，科赫法则的第二条被证明了。经过 1 年多的评审和讨论，The Lancet杂志终于在 1984 年刊登了 Marshall 和 Warren 那篇石破天惊的论文——「胃炎和消化性溃疡患者胃部发现的不明弯曲杆菌」。截图来源：The Lancent （1984）
论文中阐述了，几乎所有慢性活动性胃炎、十二指肠溃疡或胃溃疡患者的胃粘膜组织中均有幽门螺杆菌的存在，他们因此提出，这种细菌可能是这种胃十二指肠疾病的病因。至此，科赫法则的第一条得到了验证。论文发表后，一石激起千层浪，但仍有不少人对 Marshall 和 Warren 的研究表示怀疑，理由就是没有完全符合科赫法则，为了满足科赫法则第三、四条，就有了我们开头看到的仰头喝下细菌培养液的那一幕 。尽管如此，如上文所述， Marshall 此举还是没有得到应有的重视——争论了 10 年之久，阐述那次自身实验的论文才被学界认可。中国曾走在前列据我个人考证，消化道溃疡治疗史上值得一提的一共有三个人，在上文中讲到的 Marshall 是第三个人。第二个人，是一个姓名已经无法考证的中国人，1972 年在《山东医药》上第 5 期第 68 页，一名乡村医生（没有姓名记录）用文字总结了使用呋喃唑酮治疗 12 例溃疡病的经验和结果。更为难能可贵的是他还报道了其中 3 例患者服用呋喃唑酮后又饮酒，出现了胸闷气短（不知道这是不是我国最早的双硫仑反应报道），并建议服用呋喃唑酮切勿饮酒。然而遗憾的是这些患者没有胃镜检查结果，没有病因学监测，也没有治疗后复查，只是报道了治疗后症状均得到显著改善。第一个需要提到的人物，是一名希腊的全科医生 John Lykoudis，他自己患消化道溃疡并多次消化道出血。1958 年，John Lykoudis 突发奇想的用抗生素给自己治疗，结果症状得到完全缓解。Lykoudis 思考后认为可能是某种微生物导致了消化道溃疡，他开始用抗生素给他的病人治疗。在治疗过程中他摸索出了一个他认为最有效的多种药物（主要是抗生素）组成的配方，并申请到了下面的专利证书。John Lykoudis获得的专利证书
Lykoudis 开始自己生产药物给病人治疗。据他的儿子后来回忆，数万例的患者从他的药物中获益。但是他的治疗方法却一直被当时所谓的专家和官方排斥和否定，他甚至被法院起诉和判处罚款。直到他去世时，他的药物虽然得到了广大患者的认可，却一直被官方组织坚决的否定。后来幽门螺杆菌的发现和目前公认的抗生素治疗都从某方面肯定了 Lykoudis 当年的理论和做法的正确性，这也算是告慰了 Lykoudis 的在天之灵。写在最后由此可见，如果有什么思想和工作结果，一定要用文字记录下来并发表出去。无论是以何种语言形式，一切事实都会在历史中留下痕迹。只要正确且有价值，多年后一定会有人千方百计的找到您的这份重要的工作记录。纵观医学史，很多曾经所谓的创新最终被证实为笑谈，而许多当年公认的笑谈却最终被证实为真理。伟大的哲学家和思想家培根（Francis Bacon）在《新工具》（Novum Organum）中讲道：人们拒绝接受那些不在他们理解范围之内的事实。
